《ART》章末总结2
《ART》第二章，开始涉及具体的反应机理。
一个多月前新建的post，现在才看完开始写。果然大学生活还是有点忙的。(其实还是我懒
这段时间有空就看一点，但是效率实在低下，前面看后面忘，效果不敢保证。所以复习总结就很重要了。
2.7 Summary
A saturated carbonyl compound is electrophilic at the carbonyl carbon. It is nucleophilic at the α-carbon (and on oxygen) after it has been deprotonated to make an enolate. 一个饱和的羰基化合物的羰基碳是亲电性的。在去质子化产生烯醇盐后，它的α碳（以及氧原子）是亲核性的。
An α,β-unsaturated carbonyl compound is electrophilic at the β- and carbonyl carbons. It is nucleophilic at the α-carbon after a nucleophilic has added to the β-carbon to make an enolate. It is not acidic at the α-carbon. 一个α，β不饱和羰基化合物的β碳和羰基碳是亲电性的。在β碳被加成后产生烯醇盐后，它的α碳是亲核性的。α碳无酸性。
sp3-Hybridized atoms undergo substitution by:
- SN2 (by far the most common: 1° or 2° halide, 3° halide only if intramolecular); or
- SRN1 (3° halide, delocalized or heavy nucleophile, sometimes hv or a one-electron donor); or
- elimination-addition (when β-elimination makes the carbon at which substitution occurs a π-bond electrophile); or
- metal insertion (Mg, Li, Zn) and (occasionally) halogen-metal exchange (t-BuLi).
sp2-Hybridized atoms undergo substitution by:
- addition-elimination (by far the most common: carbonyls, electrophilic alkenes, aromatic copounds with electron-withdrawing groups);
- elimination-addition (acyl chlorides; armomatic compounds when every strong base is used);
- SRN1 (delocalized or heavy-atom nucleophile, sometimes hv or a one-electron donor); or
- metal insertion (Mg, Li, Zn) and halogen-metal exchange (n-BuLi, t-BuLi, MeLi, s-BuLi).
Singlet carbenes undergo four typical reactions:
- addition to a π bond (cyclopropanation);
- insertion into a C-H bond;
- addition to a lone-pair nucleophile; or
- 1,2-shift.
Carbonyl compounds in which the α-carbon is electrophilic often undergo rearrangement reactions. Addition of a nucleophile to a carbonyl compound often prompts a rearrangement reaction. 羰基化合物亲电性的α碳常经历重排反应。亲核试剂对羰基化合物的加成也常导致重排。
Substitution reactions involve making a C-Nu bond and breaking a C-X bond. In principle, there are three modes by which the bond-making and bond-breaking can take place. 取代反应包括C-Nu键的形成和C-X键的破坏。原则上，有三种成键和断键的模式。（亲核试剂先加成；亲核试剂加成同时离去基团离去；离去基团先离去）
In the first mode, Nu- adds, an intermediate is obtained, and then, in a second step, X- leaves. 第一种模式中，亲核试剂先加成，得到一个中间体，然后第二步离去基团再离去。
In the second mode, Nu- adds and X- leaves simultaneously. 第二种模式中，亲核试剂加成和离去基团离去同时发生。
In the third mode, X- leaves, an intermediate is obtained, and then, in a second step, Nu- adds. 第三种模式中，离去基团先离去，得到一个中间体，然和第二步亲核试剂再加成。
Example of all three modes can be found in reactions under basic conditions. Addition-elimination takes place in the first mode; SN2 takes place in the second mode; and elimination-addition and SRN1 take place in the third mode. 三种模式都可以在碱性条件下找到对应例子。加成-消除以第一种模式进行，SN2以第二种模式进行，消除-加成和SRN1则以第三种模式进行。
The first mode, in which Nu- adds to give a discrete intermediate, occurs at C only when C can temporarily shed a pair of electrons, e.g., when it is π-bound to O. 第一种模式，亲核试剂加成会给出一个离散的中间体，只会在碳能够临时释放一对电子时才发生，例如碳与氧形成的π键。
The third mode, in which X- leaves first, seems to require a carbocationic intermediate. Because carbocations cannot exist under basic conditions, the third mode occurs under basic conditions only under special circumstances: either (1) when an electron is pumped into the system first so that a radical, not a carbocations, is obtained when X- leaves (SRN1), or (2) when a pair of electron from a adjacent C-H bond can be used to satisfy the electron demand of the C at which substitution takes place (elimination-addition). 第三种模式，离去基团先离去，看起来需要一个碳正离子的中间体。但是碳正离子不能在碱性条件下存在，所以第三种模式在碱性条件下只能存在于几种特殊情况下：（1）一个电子被输入系统形成自由基，而非碳正离子，此时离去基团离去（即SRN1）；（2）临近的C-H键的一对电子来满足发生取代的碳原子的电子要求（即消除-加成）。
Under acidic conditions, where carbocations can exist, the third mode is quite common; it is known as SN1. 酸性条件下，此时碳正离子能够存在，第三种模式变得相当常见，也就是我们说的SN1。
Elimination reactions involve breaking a C-H bond and a C-X bond. In principle, there are three modes by which the bond-breaking can take place. 消除反应包括C-H键和C-X键的断裂。原则上有三种断键模式。（C-H键先断裂；C-H键断裂同时离去基团离去；离去基团先离去）
In the first mode, the C-H bond breaks first to give an anionic intermediate, and then the C-X bond breaks. 第一种模式，C-H键先断裂形成一个阴离子中间体，然后C-X键再断裂。
In the second mode, the two bonds break simultaneously. 第二种模式，两根键同时断裂。
In the third mode, the C-X bond breaks to give a cationic intermediate, and then the C-H bond breaks. 第三种模式，C-X键先断裂形成碳正离子中间体，然后C-H键再断裂。
The E1cb and E2 mechanisms that occur under basic conditions take place by the first and second modes, respectively. 碱性条件下发生的E1cb和E2可以分别以第一种和第二种模式进行。
The third mode generally does not take place under basic conditions, but under acidic conditions, where carbocations can exist, the third mode is quite common, and it is known as E1. 第三种模式基本上不会在碱性条件下发生，但是酸性条件下，碳正离子能够存在，第三种模式变得很常见，也就是我们说的E1。
The final step in a reaction that occurs under basic conditions is often protonation of the conjugate base of the product. The requisite proton sometimes comes from an aqueous workup, sometimes from solvent, sometimes from the conjugate acid of a basic catalyst, and sometimes from more starting material. 反应的最终步骤通常是产物共轭碱的质子化。质子有时来自于后处理步骤，有时来自于溶剂，有时来自于碱性催化剂的共轭酸，也会来自于过量的反应物。
How do you know whence comes the proton? The answer depends on the amount of base and on the basicity of the conjugate base of the product. 怎么知道质子从何而来呢？答案取决于碱的量以及产物共轭碱的碱性。
- When a substoichiometric (catalytic) amount of base is used, the base must be regenerated so that it can go back and deprotonate more starting material; therefore, the proton must come from whthin the reaction mixture and not from aqueous workup. If the catalytic base is relatively weak (e.g., EtO-,Et3N), the proton can come from its conjugate acid. (The conjugate acid is generated in the very first step of the mechanism, when the base deprotonates the starting material.) If the catalytic base is very strong (e.g., NaH, LDA), the proton cannot come from its conjugate acid, so it must come from more starting material. 当使用亚化学计量（催化量）的碱时，碱一定会重新生成以便可以继续将反应物去质子化。因此，质子一定是来源于反应混合物而非后处理步骤。如果催化碱很弱，质子可以从它的共轭酸得到。（共轭酸在反应开始阶段，碱将反应物去质子化时即生成。）如果催化碱相当强，质子不能从它的共轭酸处获得，所以只能来自于过量反应物。
- When a stoichiometric or excess amount of base is used, all of the acidic protons of the starting material are consumed at the beginning of the reaction, and it is not necessary to regenerate the base at the end of the reaction. The proton of the final neutralization step must come from an aqueous workup. 当使用化学计量的碱或使用过量碱时，所有反应物的酸性质子都会在反应初始阶段消耗掉，并且反应不需要重新生成碱以质子化。最终中和步骤的质子一定来自于后处理。
- If the relative amount of base is not specified, you must use your judgement about pKb's to judge whence the proton comes. Some reactions generate very acidic products that must be deprotonated and remain so until aqueous workup (e.g., hydrolysis of esters to carboxylic acids, Claisen condensation to give 1,3-dicarbonyl compounds). On the other hand, some reactions generate the conjugate bases of only moderately acidic products (e.g., aldol condensation). These bases may acquire a proton from solvent or from the conjugate acid of the added base if the conjugate acid is not too weak. Alkoxide bases are commonly used in the corresponding alcohol solvents (e.g., NaOEt in NaOH), and in these reactions, the solvent is often a proton source. 如果碱的相对用量不能确定，你得用pKb去判断质子来源。有一些反应会生成有强酸性氢的产物，一定会被去质子化，所以质子化只能在后处理进行。另一方面，一些反应生成中等酸性氢产物的共轭碱，这些反应的质子可能来自于溶剂，或所加的不太弱的碱的共轭酸。醇盐通常和相应的醇溶剂一同使用，溶剂在这些反应中常常作为质子来源。
第二章是碱性条件下的极性机理，包含取代和消除的各种机理，常见的SN2，SN1，E1，E2无须赘述，但是芳香亲核取代，E1cb和金属有机方面的机理确实见的较少，需要多注意。
同样是讲的十分详细，从章末总结也可见一斑，不厌其烦地重复成键和断键的三种模式，对于加强记忆会有很大帮助。
可惜我看这一章断断续续隔的时间实在太长了，基本前面看后面忘。
对于SRN1等机理，给出的写法在初等有机书上见的较少，考虑我浅陋的水平，还是先缓一缓。
卡宾的相关反应主要是了解，不过卡宾的几种反应特征很明显，很有辨识度，比较容易区分。
不同反应物能发生的反应分类也比较清晰，虽说不完全绝对化，但至少可以提供大概判断的方向。
书里还提及了一些更细节的内容，例如中和时质子的来源问题，可能来源于反应物，或催化剂的共轭酸，或溶剂，或后处理步骤，需结合问题条件进一步判断。
课后习题做一下，找几道细说。
Chapter Ⅱ
1. Determine and draw the mechanism (SN2, SRN1, addition-elimination, or elimination-addition) of each the following substitution reactions. Some reactions might reasonably proceed by more than one mechanism; in these cases, suggest an experiment that would allow you to determine the mechanism unambiguously.
Ans
首先底物位阻太大，SN2反应难以进行，同时五配位的中间体会使得三角形平面的三个配体夹角成120°，也不利于反应进行。本题的合理机理是SRN1，因为苯硫酚负离子能较好地稳定自由基，同时条件的光照也暗示了自由基机理。
自由基机理的重要过程即链引发，需要形成一个能够不断进行的闭合循环，书写机理时应当注意。
Ans
环烷烃的刚性结构预示了SN2反应无法发生；条件中缺乏强碱，说明消除-加成机理也不能进行。三级碳自由基的稳定性较高，所以合理的选择是SRN1。同时反应条件中给出的氯化亚铁是一个单电子给体，可以作为自由基反应的引发剂。
2. Draw mechanisms for the following reactions.
Ans
反应物只是一个溴苯，没有强吸电子基团，所以Nu难以加成，加成-消除机理无法进行。也没有强碱，所以消除-加成机理也无法进行。只能是SRN1，光照条件用以激发生成自由基。
Ans
题目提示要注意立体化学。观察发现发生的取代构型保持，所以不可能是单次SN2，同时AcO-是较差的离去基团，所以两次SN2虽然符合立体构型，却不合理。考虑N上的孤电子对，可能的选择是消除-加成机理。消除后得到平面型的烯烃，Nu从位阻小的一侧，即烯烃平面的上方进攻，所以结构得到构型保持（trans-）的产物。
Ans
该反应是Curtius重排，叠氮酸根作为亲核试剂，可以进攻羰基碳，然后进行加成-消除反应取代氯。随后苯基1,2迁移，将氮气离去得到产物异氰酸酯。该反应的关键步骤即为苯基的重排。
Ans
环戊二烯的烯丙位的H酸性很强，很容易被夺去，然后环戊二烯负离子作为亲核试剂进攻丙酮。然后会再次夺H生成fulvene（亚甲基环戊二烯），fulvene是一个很好的亲电试剂，因为被亲核加成后会生成稳定的环戊二烯负离子。最后双键位移得到两种产物。
Ans
首先看到乙酸钠的碱性很弱，所以拔C5的H是不合理的。分析产物结构可知应该是成内酯，所以C6和O3成键，考虑到羧基是较差的亲电试剂，用乙酸酐将其转化为强亲电试剂酸酐，然后再成酯。此时羰基α-H的酸性是相当高的，容易被碱夺H形成芳香化合物，所以芳构化作为驱动力促进反应发生。最后进行一步aldol反应得到产物。
Ans
整体上考虑反应，不难猜出应该是H取代了OH。第一步加入TsCl，目的是把离去性差的-OH转化成离去性好的-OTs，以便接下来的取代。第二步加入DBU，是一个大位阻的非亲核性碱，夺去羟基的H后发生邻基参与，成环氧结构。最后jia’ru氢化铝锂，用氢负离子亲核开环环氧得产物。该题要注意的是第二步不要忽略，要考虑DBU的作用。
Ans
两道题都是关于Bayliss-Hillman反应，是α,β-不饱和化合物与亲电试剂（醛、酮）在合适的催化剂作用下，反应生成烯烃α-位加成产物。催化剂常见DABCO。（l）提示该反应有两种可能的机理，考虑到DABCO既是碱，又有一定亲核性，所以两种机理分别是DABCO作为碱和作为亲核试剂。DABCO为碱时，即是拔α-H，再亲核加成的常见套路；DABCO为亲核试剂时，则是先共轭加成再消除的机理。但是我们发现底物α-H是位于双键上的，所以酸性很弱，所以第一种机理是不合理的。
（m）提示当催化剂的位阻增大时，反应速率大大下降，说明催化剂参与了中间体的形成，这恰好印证了（l）中第二种较为合理的机理。
Ans
该题为Shapiro反应，丁基锂拔H，后N2离去生成卡宾。机理中较为诡异的一步是负离子加成双键，答案给出的解释是活化的熵很低且负离子亲核性高，我是很困惑的（。个人考虑可能是负离子稳定性的转化，从一个不太稳定的烯基负离子转化为烷基负离子。
Ans
该题为Bamford-Stevens反应，和（n）很相似，同样的重氮结构失N2后形成卡宾，然后卡宾进行C-H插入得到产物。如果对卡宾反应特征熟悉的话，产物结构变化是一个比较明显的切入点。
Ans
第一步是LDA拔α-H，虽然这个H不是很好下，但是考虑到LDA碱性极强，能拔下来也算能够接受。然后亲核加成羰基碳，得到中间产物A。接着是在二聚醋酸铑催化下，重氮结构脱N2变为卡宾，产生1,2-H迁移的产物。
Ans
该题为Arbuzov反应，磷试剂亲核取代苄基氯，离去的氯离子再反过来取代磷酰基，得到一个五配位的磷产物。
Ans
题目提示产物中没有18O，而且发生反应的取代基构型保持，所以不是简单的环上的亲核取代。实际机理是两步亲核取代，和（r）的思路有异曲同工之妙。甲氧基先进攻-Ms，离去烷氧基，再反过来进攻-Me，离去甲磺酰基。
Ans
本题的难度主要体验在原子标号和写出羰基转化的合理机理两个方面。首先结合题目提示，只有在有碱存在时，才发生去质子化并成键，说明应为C1发生亲核而非C3，因为C3的亲核不需要其他条件。其次是五元环的中间产物离去碳基的机理，先开环断C-O键，再加成-消除使羰基部分离去。
Ans
该题为Potier-Polonovski反应，首先氮氧化物亲核加成三氟乙酸酐，一方面有利于增强α-H酸性，同时利于消除时让O离去。拔α-H消除后，再拔烯丙基位H，所得碳负离子亲核加成三氟乙酸酐，得到产物。
Ans
产物结构上容易看出环缩小了，即C2-N3键断裂，C2-N4键形成。N3取代后，碱拔H消除，然后是关键步骤开环，形成烯酮中间体，最后N4亲核加成，完成缩环。
开环一步还有一种电环化开环的机理，和离子型机理大差不差，也是形成烯酮的中间体。
Ans
这个题很有迷惑性，表观上是一个普通的消除，但是却不是普通β消除的机理。异丙氧基先亲核加成羰基碳，然后断C-C键，同时下Cl-，是一个有点像E1cb的机理。
Ans
该题的重点是两侧苯基所连碳的构型保持，说明可能是两步SN2，在偶极非质子溶剂DMF中，Cl-的亲核性很好，所以进攻苄基碳开环，然后脱羧，最后O取代Cl关环得到构型保持的产物。
Ans
在低浓度碱催化下，该题的主要产物应该是Robinson增环的产物。但是稍微提高NaOH的浓度，主要产物发生变化。该题一个难点在于正确地标号，很容易会想当然的认为两个羰基没有变化，但是（ 答案说 ）C3-C4键是很难断的，以此判断碳骨架，会发现原来的六元环开环为直链，同时加入的反应物重新成环。
首先Michael加成后，C13被拔H然后亲核加成C9成环，然后利用加成后的消除开环。观察产物发现成C6-C12键，所以再进行加成-消除步骤，同时断C12-C13键开环得产物。
那么问题来了：为什么碱的浓度增大会使主要产物变化呢？答案是：不清楚。可能与E1cb机理的反应在NaOH存在条件下是可逆的有关，导致猝灭步骤影响Robinson产物产量。
Ans
重氮甲烷的C有一定的亲核性，进攻羰基碳，加成-消除下Cl-。此时羰基α-H还有重氮的吸电子作用，酸性极强，会被Cl-拔H，得到中间物种A。
由于加热条件，导致R基1，2-迁移，被迫得到一个不好的双电性中间体，转换为烯酮，最后苄醇加成得酯。
Ans
首先题目提示第一步是Michael加成，根据这一点来标号。底物中C6是一个合理的亲核原子，而试剂可以明显看到共轭醛，因此可以先从C10、C11、C12入手。注意产物里的酯基不是一开始的酯基，因为双键的位置说明环的最下方一个碳是C12，因此它左边的碳不是C6，C6应与右侧C10相连。然后就可以依次标出其他序号。
这道题主要考的就是标号，标号完成后，剩下的就是对应成键的断键位置写机理了。这道题如果光看答案步骤会觉得反应相当抽象，很难直接想到，但是如果对应好了标号，知道了成键和断键的位置，其实每一步反应都是比较自然的。
可以说这道题对不喜欢标号的人很不友好（是我。
花了很长时间看书，又花了很长时间做题对答案，不得不说第二章写机理的题明显难度升高了不少，会有不少比较抽象或者考虑要素比较多的复杂反应，这也导致我做得很慢而且思路不是很明晰。不过幸好，ART上的答案解析还是比较详细的，不仅有每一步的机理书写，而且有文字解释，通过做题确实也能收获到很多。
总结一下上面的题：叠氮结构基本上要脱氮气，重氮结构也经常脱氮气得卡宾；做题标号时不要想当然，有时候结构变化不明显要仔细判断；开环断键基本是按照加成-消除的步骤，在消除时断C-C键，关环有时会见到烯酮类结构；立体化学需要注意，有时可以辅助判断，例如构型保持可能是两次SN2；一些反应条件有时具有明显特征，例如一些人名反应常常具有典型条件；溶剂有时会影响反应，例如影响试剂亲核性等。
那么第二章结束啦。