《中级有机化学》章末总结13

第十三章为周环反应，大概是本书最厚的一章，所以为减少工作量，在《Art》第四章中介绍过的内容不再赘述。

第13章 周环反应

周环反应（pericyclic reaction）是一大类重要的有机反应，常见的周环反应包括电环化反应（electrocyclic reaction）、环加成反应（cycleaddition）、σ-迁移反应（sigmatropic rearrangements）和烯反应（ene reactions）。

13.1 周环反应理论基础

周环反应的过程和产物的立体专一性遵循Woodward-Hoffmann规则，该规则可以用前线分子轨道理论或分子轨道对称性守恒原理解释。前种理论较为简明易懂，实用性较强，在《Art》第四章中已有介绍，本篇post主要关注分子轨道对称性守恒原理。

分子轨道对称守恒理论强调的是反应物经过过渡态得到产物，在反应物和产物的分子轨道对称性得到对称守恒的前提下，采用能量有利的途径。

分子轨道对称守恒原理中运用的对称因素有两种，即面对称（σ对称性）和轴对称（$C_2$对称性）。

![中有13-1]

13.2 电环化反应

电环化反应既可在热反应条件下进行，也可以在光反应条件下进行。这类反应是可逆的，环化过程和开环过程所经历的途径是相同的，反应的方向取决于共轭多稀和环烯烃的热力学稳定性。

最简单的4n体系为丁-1,3-二烯，它可在加热或光照下反应生成环丁烯。

![中有13-2]

关环时两端碳碳键的旋转方式可以分为顺旋和对旋两种，Woodward-Hoffmann根据实验结果得出，丁二烯分子在加热反应条件下发生顺旋生成环丁烯，反之亦然。在光照反应条件下，发生对旋生成环丁烯，反之亦然。

上述结果可以用分子轨道对称性守恒原理来解释，反应物的轨道对称性已在前文给出，生成物环丁烯的轨道对称性如下所示。

![中有13-3]

如果反应过程是顺旋的，两个末端轨道在反应过程中式中保持轴对称性，因此顺旋操作是轴对称性操作。类似的对旋操作是一个面对称性的操作。

![中有13-4]

在判断反应经历顺旋还是对旋的过程中，我们需要采用相应的轨道对称性来判断反应发生的可能性。例如，如果采用顺旋的操作，则应该通过分子轨道的轴对称性来判断反应发生的可能性；如果采用对旋的操作，则应该通过分子轨道的面对称性来判断发生反应的可能性。

![中有13-5]

比较顺旋和对旋的对称性可知，顺旋经过的过渡态能量较低，因为电子从丁二烯基态到环丁烯的基态；对旋经过的过渡态能量较高，因为电子从丁二烯基态到环丁烯激发态，故此丁二烯通过顺旋得到电环化产物。

（ 本书的轨道对称性解释不是很令人满意，总觉得含糊其辞，在《基础有机化学》第四版中也有能量相关原理的介绍，但是只给出了判断反应能否发生的判据，没有给出原理。或许需要参考其他书籍来寻找一个更令人满意的解释。 ）

电环化反应是微观可逆的，反应的方向性取决于反应物与产物的热力学稳定性比较，反应会向更稳定的一方进行，如下例，反应物中的反式双键由于高张力而不稳定。

![中有13-6]

共轭二烯要比环丁烯能更好地吸收光能，所以利用光反应可以顺利地将共轭二烯转变为环丁烯。

![中有13-7]

在加热或光照下，己-1,3,5-三烯环化生成己-1,3-二烯，这是典型的[4n+2]体系电环化反应。

![中有13-8]

其分析方式与4n体系的电环化相同，无论使用FMO理论或是分子轨道对称守恒都可以得到一致的结果，综合上述结果，可得电环化反应Woodward-Hoffmann规律：

π电子数	加热	光照
4n	顺旋	对旋
4n+2	对旋	顺旋

电环化反应在自然界中也十分普遍，如维生素D3的合成。

![中有13-9]

二烯基酮在质子酸或Lewis酸作用下环化生成环戊-2-烯酮或环戊酮的反应称为Nazarov环化。

![中有13-10]

多取代的二烯基酮作为底物时，反应具有立体选择性。

![中有13-11]

关环的区域选择性可以通过稳定碳正离子中间体的方式来控制，比如$\beta-Si$效应。

![中有13-12]

13.3 环加成反应

两个或两个以上的烯烃或π体系之间，经双键相互作用，通过环状过渡态，形成两个新的σ键连成环状化合物的反应称为环加成反应。

根据加成时参与反应的π电子数，可用[2+2]，[4+2]等表示环加成反应的类型。对于反应物，环加成反应有两种取向，同面加成（suprafacial）和异面加成（antarafacial）。

协同的[2+2]环加成反应仅在光反应条件下发生，最简单的两个乙烯的环加成反应均为同面加成，可描述为[$_{\pi}2_s\ +\ _{\pi}2_s$]。

![中有13-13]

根据轨道对称性可知（详细图示略去），热条件下的$[_{\pi}2_s\ +\ {\pi} 2_s]$是对称性禁阻的，而$[{\pi}2_s\ +\ _{\pi}2_a]$是对称性允许的，不过异面加成在空间上是不利的，所以通常不会发生，但也有例外，如烯酮和烯烃的热反应。

![中有13-14]

由于空间位阻，系统分子中大的基团以远离烯烃的方式与烯烃加成，反应具有非对映选择性。

![中有13-15]

光条件的[2+2]环加成是立体专一性的，烯烃的构型在产物中得到保留，即顺式烯烃得顺式产物，反式烯烃得反式产物。

![中有13-16]

分子内的$[_{\pi}2_s\ +\ _{\pi}2_s]$光照环加成反应更易发生，并生成多环体系，这种方法对于合成具有环丁烷骨架的分子非常重要，如kelsoene得到外消旋体的合成。

![中有13-17]

1,3-二羰基化合物的烯醇式与烯烃发生[2+2]环加成，后再发生逆羟醛缩合，开环得1,5-二羰基化合物，该反应称为de Mayo反应。

![中有13-18]

来看一个例子：

![中有13-19]

一些[2+2]环加成反应可以通过双自由基机理分布进行，如光照条件下羰基化合物与烯烃发生[2+2]环加成，该反应称为Paternò-Büchi反应。

![中有13-20]

双烯体和亲双烯体在加热时发生$[_{\pi}4_s\ +\ _{\pi}2_s]$环加成反应，生成环己烯，这一类反应称为Diels-Alder反应，反应是可逆的。

![中有13-21]

在加热条件下，$[_{\pi}4_s\ +\ {\pi}2_s]$的对称性允许，而光照条件下的$[{\pi}4_s\ +\ _{\pi}2_s]$是禁阻的，这一点通过分析轨道对称性可以得到，此处略去。综合可得环加成反应的Woodward-Hoffmann规律：

π电子数	立体化学	加热	光照
4n	$[_{\pi}2_s\ +\ {\pi}2_s]\ or\ [{\pi}2_a\ +\ _{\pi}2_a]$	对称性禁阻	对称性允许
4n	$[_{\pi}2_s\ +\ {\pi}2_a]\ or\ [{\pi}2_a\ +\ _{\pi}2_s]$	对称性允许	对称性禁阻
4n+2	$[_{\pi}4_s\ +\ {\pi}2_s]\ or\ [{\pi}4_a\ +\ _{\pi}2_a]$	对称性允许	对称性禁阻
4n+2	$[_{\pi}4_s\ +\ {\pi}2_a]\ or\ [{\pi}4_a\ +\ _{\pi}2_s]$	对称性禁阻	对称性允许

Diels-Alder反应对底物构型有一定要求，共轭双烯的构象需为$s-cis$才有利于六元环过渡态的形成。

Diels-Alder反应对底物的取代有一定要求，可以分为正常电子需求和反电子需求的D-A反应。对于正常电子需求的D-A反应，电子从双烯体流向亲双烯体，因此双烯体上的EDG和亲双烯体上的EWG有利于反应进行。

对于反电子需求的D-A反应，电子从亲双烯体流向双烯体，因此双烯体上的EWG和亲双烯体上的EDG有利于反应进行。

实际上还有一些电子双向流动的D-A反应，由于该类反应的电子流向不明确，因此取代基的影响也不甚明显。

如无特殊说明，后文讨论的均为正常电子需求的D-A反应，有几个良好D-A反应底物的例子。

![中有13-22]

对于不对称的D-A反应，反应的区域选择性取决于取代基的电子效应，或者可以从轨道系数上看出。

![中有13-23]

（ 一般有机课程并不会告诉你轨道系数是怎么来的，怎么算的，这部分内容一般需要参考量子化学或者计算化学内容。 ）

Diels-Alder反应是协同进行的同面-同面加成，因此反应具有立体选择性，其立体化学可表示如下：

![中有13-24]

Diels-Alder反应的另一个立体化学特点是它遵循“内型规律”。

![中有13-25]

产生endo产物的原因是过渡态的次级轨道作用，即双烯体的π轨道和亲双烯体的π轨道间的π-π相互作用，内型产物是动力学控制的产物。而外型产物无次级轨道相互作用，因此能量较高，不易生成。

![中有13-26]

endo选择性对于苯醌或马来酸酐作亲双烯体时很高，其他情况下则较为一般。

D-A反应在合成中具有重要作用，在许多结构的合成中都派上了用场。

![中有13-27]

![中有13-28]

氮杂环加成反应中，通常利用$C=N$的LUMO轨道和富电子性烯烃的HOMO轨道之间的相互作用得到环加成产物。

![中有13-29]

（ 由于$C=N$键总是提供LUMO，因此含N双烯体的D-A反应是反电子需求的。 ）

亚胺作亲双烯体的D-A反应称为亚胺Diels-Alder反应，反应具有区域选择性和立体选择性。区域选择性由分子的极性控制；立体选择性由亚胺的构型和过渡态结构控制，即过渡态结构要求亚胺孤对电子处于exo的位置。

![中有13-30]

![中有13-31]

1,3-偶极化合物是一类含有3个原子的4π电子体系，比如臭氧、叠氮化合物、重氮烷、硝酮、亚甲胺叶立德、羰基叶立德、氰氧化物等等。它们可以与具有2π电子体系的亲偶极体发生[4+2]环加成反应（常用(3+2)环加成反应来表示），也称1,3偶极环加成。

（ 一般来说使用方括号[]表示参与反应的电子数，使用圆括号()表示参与反应的原子数，所以(3+2)环加成也是一种[4+2]环加成反应，不过很多时候有混用的情况，如写成[3+2]环加成等等。 ）

1,3-偶极环加成和Diels-Alder反应类似，可以在加热条件下发生，反应为同面-同面加成，轨道对称性允许。其电子流向也和D-A反应有类似的两种，从偶极体流向亲偶极体（称为HOMO控制的反应），或从亲偶极体流向偶极体（称为LUMO控制的反应），电子流向的不同决定了取代基对反应速率的影响。

![中有13-32]

![中有13-33]

叠氮化合物与烯烃在加热时发生1,3-偶极环加成，烯烃的构型保持，如果用烯醚或烯胺，则电子效应可以让反应具有极好的区域选择性，叠氮化合物的末端N原子将与烯醚/烯胺中富电子碳原子结合。

![中有13-34]

在二级胺催化下，由酮原位形成的烯胺可以与叠氮化合物发生1,3-偶极环加成，生成三氮唑类杂环化合物。

![中有13-35]

叠氮化合物也可以与炔烃发生同样的反应。在$Cu(Ⅰ)$催化下，末端炔烃和叠氮化合物在室温下反应，高区域选择性地得到1,4-二取代三氮唑。该反应由于其高效、快速、高选择性等特点，被称为“点击反应”。

![中有13-36]

研究表明，一价铜催化的叠氮-炔烃环加成反应的催化循环过程涉及双核铜配合物中间体的形成，反应过程中，两个铜原子的协同作用决定了反应的区域选择性。

![中有13-37]

重氮甲烷与缺电子烯烃容易发生1,3-偶极环加成反应，生成1-吡唑啉，1-吡唑啉不稳定，会快速异构生成2-吡唑啉。

![中有13-38]

当亲偶极体为α,β-不饱和羰基化合物时，重氮甲烷的环加成一般得动力学控制产物，即重氮甲烷的碳原子加到亲偶极体中缺电子性的β-碳原子上。

![中有13-39]

腈氧化物可以通过Huisgen法或Mukaiyama反应来生成，此处按下不表，反应原位产生的腈氧化物与烯烃加成生成异噁唑啉，与炔烃加成则得到异噁唑。

![中有13-40]

硝酮通常是稳定的化合物，可以通过肟的N-烷基化来制备。硝酮与烯烃的1,3-偶极环加成反应可用于合成异噁唑烷。

![中有13-41]

Lewis酸可以催化反应，但是硝酮具有强的配位能力，常导致催化剂活性降低，所以使用大位阻的Lewis酸作催化剂，催化剂的活性可以有效提高。从催化剂这一点可以推测，硝酮的环加成反应可能有一定的分步机理。

![中有13-42]

亚甲胺叶立德的1,3-偶极环加成是合成吡咯烷吡咯啉类杂环化合物的有效方法之一，反应遵循4π电环化的立体选择性规律。

![中有13-43]

羰基叶立德可以通过重氮化合物在过渡金属催化下与酮反应生成，使用手性铑催化剂，可以实现对应选择性偶极环加成反应。

![中有13-44]

13.4 σ-迁移反应

常见的H迁移是H[1,5]和H[1,7]迁移，例如戊二烯的H迁移在有氘标记时易于看出。

![中有13-45]

分析H[i,j]迁移的对称性可知，热条件下，同面的H[1,5]和H[1,7]迁移都是轨道对称性允许的，而同面H[1,3]迁移的对称性禁阻。理论上加热时异面H[1,3]迁移可以发生，但是由于1s轨道太小，H的异面迁移在空间上无法实现，因此H[1,3]迁移只能在光照条件下发生，为同面迁移。

总结可得H[i,j]迁移的Woodward-Hoffmann规则：

总电子数	加热	光照
4n	同面，对称性禁阻	同面，对称性允许
4n	异面，对称性允许	异面，对称性禁阻
4n+2	同面，对称性允许	同面，对称性禁阻
4n+2	异面，对称性禁阻	异面，对称性允许

H迁移和C迁移的不同在于，H迁移时无所谓构型，因为1s轨道是球对称的。但是C的2p轨道在迁移时可以发生构型翻转，轨道的波相改变，这就使得C[1,3]迁移可以在热条件发生。同样，如果C的2p轨道在迁移时不发生构型翻转，则轨道波相不变，那么就和H迁移相同了。因此C迁移时需要额外考虑构型是否翻转的问题。总结C[i,j]迁移的Woodward-Hoffman规则如下：

总电子数	加热	光照
4n	构型保持，对称性禁阻	构型保持，对称性允许
4n	构型翻转，对称性允许	构型翻转，对称性禁阻
4n+2	构型保持，对称性允许	构型保持，对称性禁阻
4n+2	构型翻转，对称性禁阻	构型翻转，对称性允许

最后看一个例子，如下所示的环庚三烯衍生物在加热时发生6π电环化关环，两次C[1,5]迁移和6π电环化开环得到一种新的环庚三烯衍生物。

![中有13-46]

常见的[3,3]迁移反应包括Cope重排、Claisen重排、氮杂-Claisen重排、Claisen-Ireland重排等。下面简要列举一下。

己-1,5-二烯型化合物在加热时发生碳骨架重排，称为Cope重排。

![中有13-47]

Cope重排是立体专一性的反应，其立体化学取决于椅式构象的六元环状过渡态的稳定性。利用这一点可以重排平衡的方向。

![中有13-48]

Claisen重排与Cope重排非常类似但有不同，即1,5-二烯的3-位碳原子换成了氧原子。

![中有13-49]

Claisen-Ireland重排是烯丙基酯与LDA形成的烯醇锂盐被三烷基氯硅烷捕获，生成硅基烯缩酮，后者经[3,3]迁移生成γ,δ-不饱和酸。

![中有13-50]

Carrol重排是β-酮酸烯在加热条件下经[3,3]迁移和脱羧串联过程，生成γ,δ-不饱和酮。

![中有13-51]

13.5 Ene反应

含有烯丙型氢的烯烃和含有缺电子性双键的化合物之间发生的取代加成反应称为Ene反应。加成的结果是烯丙基氢和烯丙基分别加成到双键两端的碳上。

![中有13-52]

Ene反应和[4+2]形式上其实非常像，不过ene反应只有一个新的C-C键生成，另一个则是C-H键的转移。ene反应的立体选择性和[4+2]也非常相似，同面-同面加成是轨道对称性允许的，新生成的两个σ键处于亲烯体同侧。

![中有13-53]

Ene反应是可逆的，其逆反应就是$E_i$消除，比如乙酸酯的热裂。

![中有13-54]

总结

许多轨道对称性分析的图都没画，因为太麻烦了，不过用前线分子轨道法考虑的话也不算很复杂，就这样吧。