《中级有机化学》章末总结15
最后一章，介绍串联反应，这些反应实际上是多步反应的组合，反应一步完成，无需分离中间体，在合成中非常有价值。
第15章 串联反应
15.1 单组分串联反应
N-酰基-β-苯乙胺在无水惰性溶剂中与$POCl_3, PPA, ZnCl_2, Tf_2O, P_2O_5$缩合剂共热，脱水环化，生成二氢异喹啉衍生物，称为Bischler-Napieralski反应。
![中有15-1]
N-酰基-β-乙胺亦可发生Bischler-Napieralski反应，生成咔啉。
![中有15-2]
上述反应经历了一个螺环中间体，若体系中存在还原剂，则中间体被还原生成螺环吲哚衍生物。
![中有15-3]
含有多个碳碳双键和环氧基团的分子能够在Lewis酸和质子酸催化下发生串联的分子内亲电环化反应，书中介绍了(+)-angelichalcone和Gymnocin B两个例子，本文只讨论第一个。
（ 因为第二个图太难画了XD。 ）
2009年，David F. Wiemer小组报道了天然产物(+)-angelichalcone的全合成，Lewis酸促进的环氧化合物的串联亲电环化/亲电取代反应被成功地应用于三环骨架的构建中。其中涉及了一步串联的亲电环化反应。
![中有15-4]
15.2 双组分串联反应
Robinson成环是一种构筑六元环的重要合成方法，该方法在萜类化合物的合成中得到广泛应用。
![中有15-5]
Robinson成环可以看作Michael加成和羟醛缩合的串联，对于甲基乙烯酮作Michael受体容易聚合，影响反应产率，可以用Z-1,3-二氯丁-2-烯代替反应，称为Wichterle反应。
![中有15-6]
苯肼与醛或酮在酸催化下合成吲哚，反应称为Fischer吲哚合成，反应中的关键一步是[3,3]-σ重排。
![中有15-7]
由于醛容易自身缩合或歧化，醛不易直接发生Fischer吲哚合成，但缩醛和环状烯醚等醛的前体可用于这一重要转化。
![中有15-8]
邻位取代的硝基苯与烯基格氏试剂（3当量）反应，生成7-取代吲哚，这个方法称为Bartoli吲哚合成。
![中有15-9]
反应需要过量的烯基格氏试剂，首先与硝基反应，生成亚硝基化合物，再与格氏试剂加成后发生[3,3]重排，缩合成环后与第三分子的格氏试剂反应攫氢生成镁盐，最终得到吲哚衍生物。
![中有15-10]
在钯催化剂和碱存在下，邻碘苯胺与炔烃反应生成吲哚，该方法称为Larock吲哚合成法，该方法普适性很好，一些5-、6-和7-氮杂吲哚均可以用此方法合成。
![中有15-11]
伯芳胺与1,3-二酮在酸催化下缩合为亚胺，接着再关环，生成喹啉衍生物的方法称为Combes喹啉合成法。
![中有15-12]
类似的反应还有Skraup喹啉合成法，苯胺和硫酸、甘油和氧化剂共热，生成喹啉。该反应的第一步是甘油脱水生成丙烯醛，然后发生与Combes法相似的分子内亲电取代，并转化为产物。
![中有15-13]
1,4-二酮与浓氨水或乙酸铵在冰乙酸中缔合生成吡咯的方法，称为Paal-Knorr吡咯合成法。
![中有15-14]
B. M. Trost小组报道的抗生素roseophilin合成中，其含吡咯核的大环骨架就是通过Paal-Knorr吡咯合成实现的。
![中有15-15]
最后看两个叠氮化合物和α-重氮羰基化合物的双组分串联反应。第一个反应涉及Staudinger反应、氮杂-Wittig反应、6π-电环化关环和芳构化，一步生成多取代吡啶。
![中有15-16]
第二个反应涉及Staudinger反应、Wolff重排、氮杂-Wittig反应、[4+2]环加成和芳构化等反应，一步生成苯并咔唑类杂环化合物。
![中有15-17]
15.3 三组分串联反应
酸催化下，可烯醇化的羰基化合物与醛和二级胺缩合，生成β-氨基羰基化合物（Mannich碱）的反应统称Mannich反应。
![中有15-18]
Mannich反应在含氮有机化合物的合成中非常重要，例如Fukuyama组报道的吗啡合成路线中就采用了Mannich反应来构筑含氮桥环体系。
![中有15-19]
一般的Mannich反应在酸催化下进行，实际上也可以用有机碱二级胺催化，如果使用手性二级胺则反应具有对映选择性。
![中有15-20]
乙酰乙酸乙酯、芳醛与脲在$HCl$催化下缩合，生成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，此反应称为Bigineli反应。
![中有15-21]
一个例子：
![中有15-22]
醛或酮、氨或胺、$HCN$的三组分缩合生成α-氨基腈的反应称为Strecker反应。生成的氨基腈水解得α-氨基酸，因此也可以用于合成氨基酸。
![中有15-23]
苯胺、芳醛和富电子性烯烃在Lewis酸催化下缩合，环化，生成四氢喹啉或喹啉，反应称为Povarov反应。
![中有15-24]
醛或酮、羧酸和异氰的三组分反应生成α-酰氧基酰胺，该反应称为Passerini反应。
![中有15-25]
这个反应的机理不是那么显然，反应经历一个不稳定的亚胺酯中间体，发生酰基迁移后得到稳定的酰胺。
![中有15-26]
15.4 四组分及以上的串联反应
醛或酮与胺、异腈和羧酸四组分缩合，生成α-酰胺基酰胺，称为Ugi反应。
![中有15-27]
反应首先是胺与醛或酮反应生成亚胺，接着与异腈发生亲核加成，再与羧酸根负离子反应，最后经过酰基转移得到产物。
![中有15-28]
在抗血吸虫病药物praziquantel（PZQ）的合成中就使用了Ugi反应，后经Pictet-Spengler反应得到PZQ。
![中有15-29]
醛、氨（或醋酸铵）、两分子1,3-二羰基化合物之间的四组分反应，生成1,4-二氢吡啶类化合物，称为Hantzsch吡啶合成。
![中有15-30]
二氢吡啶很容易氧化芳构化，得到吡啶衍生物。
![中有15-31]
总结
到此为止，本书全15章全部完成，完结撒花。(≧∇≦)ﾉ
然而本书的时间跨度实在是有点太长了，究其原因主要有两个，一是该书没有电子版，所以图片基本上都要自己画，这部分时间几乎和看书+写post的时长差不多了，非常耗时耗力。二是目前的笔记写法基本上是书中内容的复述总结，虽然全面却难免冗杂，更重要的是缺乏自己的思考，很容易写完就忘，因此之后的内容形式可能会更偏向于自己的总结概括，缩短篇幅，强调逻辑，这样自己的收获或许会更多一些。